Ácido gama-aminobutírico

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Ácido gama-aminobutírico
230
Nome IUPAC 4-aminobutanoic acid
Identificadores
Número CAS 56-12-2
PubChem 119
MeSH gamma-Aminobutyric+Acid
SMILES C(CC(=O)O)CN
Propriedades
Fórmula molecular C4H9NO2
Massa molar 103.12 g/mol
Ponto de fusão

203°C
Compostos relacionados
aminoácidos relacionados Ácido alfa-aminobutírico, Ácido beta-aminobutírico
Compostos relacionados Ácido gama-hidroxibutírico, Ácido butanóico, Butilamina
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Ácido gama-aminobutírico (IUPAC: 4-aminobutanóico [ácido]) , também conhecido pela sigla inglesa GABA (Gamma-AminoButyric Acid), é um ácido aminobutírico em que o grupo amina está na extremidade da cadeia carbônica. É o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central dos mamíferos. Ele desempenha um papel importante na regulação da excitabilidade neuronal ao longo de todo o sistema nervoso. Nos seres humanos, o GABA também é diretamente responsável pela regulação do tônus muscular[1]. Em espécies de insetos o GABA atua apenas em receptores excitatórios nos nervos. Na diplegia espástica em seres humanos, a absorção de GABA por parte de alguns nervos fica danificada, o que leva a hipertonia dos músculos sinalizado por esses nervos.

Índice

[editar] Função

[editar] Neurotransmissor

Nos vertebrados, o GABA atua em sinapses inibitórias no cérebro através da ligação aos receptores específicos transmembranares na membrana plasmática de ambos os neurônios, pré e pós-sináptico, em processos neuronais. Essa ligação provoca a abertura de canais iônicos para permitir o fluxo de íons de carga negativa como o íon cloreto na célula ou íons potássio carregados positivamente para fora da célula. Esta ação resulta numa mudança negativa no potencial transmembrana, normalmente causando hiperpolarização. Atualmente são conhecidas três classes de receptores GABA: GABAA e GABAC, que são receptores ionotrópicos, e GABAB, receptor metabotrópico, um receptor ligado a um proteína G, que abrem canais iônicos através de intermediários.


É um neurotransmissor importante, atuando como inibidor neurossináptico, por ligar-se a receptores específicos. Como neurotransmissor peculiar, o ácido gama aminobutírico induz a inibição do sistema nervoso central (SNC), causando a sedação. Isso porque as células neuronais possuem receptores específicos para o GABA. Quando este se liga aos receptores, abre-se um canal por onde entra íon cloreto na célula neuronal, fazendo com que a célula fique hiperpolarizada, dificultando a despolarização e, como conseqüência, dá-se a diminuição da condução neuronal, provocando a inibição do SNC.

Os neurônios que secretam GABA são chamados de GABAergicos e têm ação inibitória principalmente em receptores no nos vertebrados adultos. Em contrapartida,o GABA exibe ações excitatórias em insetos, mediando ativação muscular em sinapses entre os nervos e células musculares, e também o estímulo de certas glândulas.

A atividade do GABA vai ser excitatória ou inibitória dependendo da direção (para dentro ou para fora da célula) e magnitude das correntes iônicas controlado pelo receptor GABAA. Quando o fluxo de íons positivos estiver direcionado para dentro das células a ação é excitatória, do contrário, o fluxo for para fora da célula, a ação é inibitória. A troca da maquinaria molecular que controlam a polaridade deste curso, durante o desenvolvimento, é responsável pelas alterações no papel funcional do GABA entre os estágios neonatal e adulto. Ou seja, o papel do GABA muda de excitatória para inibitória a partir do desenvolvimento do cérebro na idade adulta[2].

[editar] Desenvolvimento

No hipocampo e no neocórtex dos cérebros dos mamíferos, o GABA tem inicialmente efeitos excitatórios no início do desenvolvimento, e é de fato o maior neurotransmissor excitatório em muitas regiões do cérebro antes da maturação das sinapses com glutamato.

Nas fases anteriores de desenvolvimento da formação de contatos sinápticos, o GABA é sintetizado por neurônios e atua tanto como um mediador de sinalização autócrina (agindo sobre a mesma célula) ou parácrina (agem em células vizinhas)[3][4].

O GABA regula a proliferação de células progenitoras neurais[5][6], a migração[7] e diferenciação[8][9], o alongamento de neuritos[10] e a formação de sinapses[11].

O GABA também regula o crescimento das células estaminais embrionárias e neurais. O GABA pode influenciar o desenvolvimento do cérebro através da expressão de células progenitoras neurais derivadas de fatores neurotróficos (BDNF)[12]. O GABA ativa o receptor GABAA, causando a interrupção do ciclo celular na fase S, limitando o crescimento[13].

[editar] História

O ácido gama-aminobutírico foi primeiramente sintetizado em 1883, e foi inicialmente conhecido apenas como um produto metabólico de plantas e micróbios. Em 1950, porém, o GABA foi descoberto como uma parte integrante do sistema nervoso central dos mamíferos.[14].

[editar] Síntese

O organismo sintetiza o GABA a partir do glutamato utilizando a enzima L-ácido glutâmico descarboxilase e piridoxal fosfato (que é a forma ativa de B6) como cofator. Este processo converte o principal neurotransmissor excitatório (glutamato) em um dos principais inibitório (GABA)[15][16].

[editar] Farmacologia

Drogas que atuam como agonistas dos receptores GABA (conhecido como drogas gabaérgica ou análogos do GABA ) ou aumentar o montante disponível do GABA normalmente têm efeitos relaxante, anti-ansiedade e anti-convulsivos[17]. Muitas das substâncias abaixo são conhecidos por causar amnésia anterógrada e amnésia retrógrada.

Tem sido sugerido que administração oral de GABA aumenta a quantidade de secreção do hormônio do crescimento humano, mas isso é questionável, uma vez que se desconhece se o GABA pode ultrapassar a barreira hematoencefálica. No entanto, quando administrado por via oral, o GABA tem efeitos fora do do sistema nervoso central (por exemplo, diminuição do tônus muscular).

[editar] Exemplos de drogas GABAérgicas

  • Ligantes do Receptor GABAA
  • Ligantes do receptor GABAB
    • Agonistas
    • Antagonistas
      • Faclofeno
      • Saclofeno
  • Ligantes do receptor GABAC
    • Agonistas
    • Antagonistas
      • TPMPA
  • Inibidores da recaptação de GABA
  • Inibidores da GABA Transaminase
    • Gabaculina
    • Fenelzina
    • Valproato (Depakote)
    • Vigabatrina (Vigabatrine, Sabril)
  • Outros

[editar] Ver também

Receptores:

[editar] Referências

  1. ↑ Watanabe M, Maemura K, Kanbara K, Tamayama T, Hayasaki H (2002). "GABA and GABA receptors in the central nervous system and other organs". Int. Rev. Cytol. 213: 1–47. PMID 11837891.
  2. ↑ Li K, Xu E (June 2008). "The role and the mechanism of gamma-aminobutyric acid during central nervous system development". Neurosci Bull 24 (3): 195–200. PMID 18500393.
  3. ↑ Purves D, Fitzpatrick D, Hall WC, Augustine GJ, Lamantia A-S (2007). Neuroscience, 4th, Sunderland, Mass: Sinauer, 135, box 6D.
  4. ↑ Jelitai M, Madarasz E (2005). "The role of GABA in the early neuronal development". Int. Rev. Neurobiol. 71: 27–62. DOI:10.1016/S0074-7742(05)71002-3. PMID 16512345.
  5. ↑ LoTurco JJ, Owens DF, Heath MJ, Davis MB, Kriegstein AR (December 1995). "GABA and glutamate depolarize cortical progenitor cells and inhibit DNA synthesis". Neuron 15 (6): 1287–98. DOI:10.1016/0896-6273(95)90008-X. PMID 8845153.
  6. ↑ Haydar TF, Wang F, Schwartz ML, Rakic P (August 2000). "Differential modulation of proliferation in the neocortical ventricular and subventricular zones". J. Neurosci. 20 (15): 5764–74. PMID 10908617.
  7. ↑ Behar TN, Schaffner AE, Scott CA, O'Connell C, Barker JL (August 1998). "Differential response of cortical plate and ventricular zone cells to GABA as a migration stimulus". J. Neurosci. 18 (16): 6378–87. PMID 9698329.
  8. ↑ Barbin G, Pollard H, Gaïarsa JL, Ben-Ari Y (April 1993). "Involvement of GABAA receptors in the outgrowth of cultured hippocampal neurons". Neurosci. Lett. 152 (1-2): 150–4. DOI:10.1016/0304-3940(93)90505-F. PMID 8390627.
  9. ↑ Ganguly K, Schinder AF, Wong ST, Poo M (May 2001). "GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABAergic responses from excitation to inhibition". Cell 105 (4): 521–32. DOI:10.1016/S0092-8674(01)00341-5. PMID 11371348.
  10. ↑ Maric D, Liu QY, Maric I, Chaudry S, Chang YH, Smith SV, Sieghart W, Fritschy JM, Barker JL (April 2001). "GABA expression dominates neuronal lineage progression in the embryonic rat neocortex and facilitates neurite outgrowth via GABA(A) autoreceptor/Cl- channels". J. Neurosci. 21 (7): 2343–60. PMID 11264309.
  11. ↑ Ben-Ari Y (September 2002). "Excitatory actions of gaba during development: the nature of the nurture". Nat. Rev. Neurosci. 3 (9): 728–39. DOI:10.1038/nrn920. PMID 12209121.
  12. ↑ Obrietan K, Gao XB, Van Den Pol AN (August 2002). "Excitatory actions of GABA increase BDNF expression via a MAPK-CREB-dependent mechanism--a positive feedback circuit in developing neurons". J. Neurophysiol. 88 (2): 1005–15. PMID 12163549.
  13. ↑ Wang DD, Kriegstein AR, Ben-Ari Y (2008). "GABA Regulates Stem Cell Proliferation before Nervous System Formation". Epilepsy currents / American Epilepsy Society 8 (5): 137–9. DOI:10.1111/j.1535-7511.2008.00270.x. PMID 18852839.
  14. ↑ Roth, Robert J.; Cooper, Jack R.; Bloom, Floyd E. (2003). The Biochemical Basis of Neuropharmacology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press, 416 pages.
  15. ↑ Petroff OA (December 2002). "GABA and glutamate in the human brain". Neuroscientist 8 (6): 562–73. PMID 12467378.
  16. ↑ Schousboe A, Waagepetersen HS (2007). "GABA: homeostatic and pharmacological aspects". Prog. Brain Res. 160: 9–19. DOI:10.1016/S0079-6123(06)60002-2. PMID 17499106.
  17. ↑ Foster AC, Kemp JA (February 2006). "Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics". Curr Opin Pharmacol 6 (1): 7–17. DOI:10.1016/j.coph.2005.11.005. PMID 16377242.
  18. ↑ Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H (2003). "Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (9): 5485–90. DOI:10.1073/pnas.0830111100. PMID 12692303.
  19. ↑ Mihic SJ, Ye Q, Wick MJ, Koltchine VV, Krasowski MD, Finn SE, Mascia MP, Valenzuela CF, Hanson KK, Greenblatt EP, Harris RA, Harrison NL (1997). "Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABAA and glycine receptors". Nature 389 (6649): 385–9. DOI:10.1038/38738. PMID 9311780.
  20. ↑ Boehm SL, Ponomarev I, Blednov YA, Harris RA (2006). "From gene to behavior and back again: new perspectives on GABAA receptor subunit selectivity of alcohol actions". Adv. Pharmacol. 54: 171–203. DOI:10.1016/j.bcp.2004.07.023. PMID 17175815.
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